<aside> 🧪

为什么 RAS 曾被视为难成药靶点，Pan-RAS 与 Pan-KRAS 分别采用什么机制扩大突变覆盖，两条路线如何在疗效、耐药与安全性之间取舍

</aside>

一页结论

• 机会来自覆盖面： 现有获批突破集中在 KRAS G12C，但 G12C 只占 KRAS 突变的一部分。Pan-KRAS 试图覆盖多种 KRAS 突变，Pan-RAS 则进一步覆盖 KRAS、NRAS 与 HRAS。
• 两条路线不是简单的强弱关系： Pan-RAS 追求更广覆盖和更强的旁路阻断能力，但正常组织中的野生型 RAS 抑制可能带来更高毒性；Pan-KRAS 保留 HRAS 与 NRAS，理论上拥有更清晰的安全性窗口，但覆盖面更窄。
• 机制差异决定定位： 代表性 Pan-RAS 药物通过非降解型分子胶招募 CypA，结合活性态 RAS；Pan-KRAS 多通过非共价小分子结合 Switch II Pocket，重点覆盖不同 KRAS 变体。
• 临床进展并不等于最终胜出： RMC-6236 在材料记录中进展领先，但皮肤、口腔和胃肠道毒性、联合用药耐受性、耐药机制和不同瘤种的获益差异仍需持续验证。
• 更可能形成差异化分层： Pan-RAS 可能用于需要最大信号通路压制的场景；Pan-KRAS 可能凭借相对选择性承担长期治疗或联合治疗角色。

1. RAS 突变与未满足需求

RAS 蛋白是调控细胞增殖与生存的小 GTP 酶。它在 GTP 结合的 ON 状态传递下游信号，在 GDP 结合的 OFF 状态相对不活跃。KRAS、NRAS 与 HRAS 的核心结构高度相似，但其亚型、突变位点和组织分布共同决定了药物设计难度。

材料中的患者分布估算

<aside> 📌

以上流行病学数字沿用本地调研表中的估算口径，适合解释覆盖面，不应在未核验原始数据库、年份和癌种口径的情况下作为精确市场规模。

</aside>

KRAS 内部仍高度分散

为什么 G12C 最先被攻克？ G12C 突变引入可被共价药物利用的半胱氨酸硫醇基团，因此能够设计不可逆抑制剂；其他常见突变缺少同样的化学抓手，不能直接复制 G12C 的成功。更广谱的药物需要寻找保守结构口袋或创造新的蛋白相互作用。

2. Pan-RAS 与 Pan-KRAS 的核心差别

3. 两种关键药物设计